tiol

Aug 24, 2023

Nature Communications volumen 13, número de artículo: 5001 (2022) Citar este artículo

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Los macrociclos han fascinado a los científicos durante más de medio siglo debido a sus estructuras estéticamente atractivas y sus amplias utilidades en la investigación química, de materiales y biológica. Sin embargo, la preparación eficiente de macrociclos sigue siendo un desafío de investigación en curso en síntesis orgánica debido a la alta penalización entrópica involucrada en el proceso de cierre de anillos. En este documento informamos una reacción de clic fotocatalizada de tiol-ino para forjar diversos macrociclos que contienen azufre (anillo de hasta 35 miembros) y moléculas lineales funcionalizadas 1,2-(SS/SP/SN) unidas a C2, comenzando desde el alquino más simple, acetileno. Los experimentos mecanicistas preliminares respaldan un proceso de dihidrotiolación cruzada radical-polar mediado por luz visible. Esta reacción operativamente sencilla también es susceptible de síntesis de complejos organometálicos, ligando de bissulfóxido y un fármaco antibiótico de pleuromutilina, tiamulina, que proporciona una ruta práctica para sintetizar compuestos de gran valor a partir del gas acetileno como materia prima.

Los macrociclos, en virtud de su conformación tridimensional intrínseca y su presencia generalizada en la naturaleza, desempeñan un papel fundamental en campos multidisciplinarios que abarcan desde ingredientes farmacéuticos activos, productos naturales1 hasta materiales funcionales2. Sin embargo, la preparación eficiente de macrociclos es un desafío de larga data debido a la alta penalización entrópica durante el proceso de cierre del anillo3,4. Según los procesos de ciclación, las estrategias de macrociclación generalmente se pueden clasificar en tres categorías5, que incluyen macrociclación unimolecular, expansión de anillo y macrociclación multimolecular (Fig. 1a). Entre ellas, la macrociclación unimolecular ha revolucionado como la estrategia más utilizada. Por ejemplo, la metátesis de cierre de anillo (RCM), el acoplamiento cruzado, la cicloadición de azida-alquino catalizada por cobre (CuAAC), etc., se han utilizado ampliamente para forjar los macrociclos. Sin embargo, estos conjuntos de herramientas a menudo están sesgados para procedimientos específicos, como la preorganización inducida por plantillas6,7, condiciones altamente diluidas8 y la síntesis de múltiples pasos del precursor bifuncional9. Además, la eficiencia de la ciclación se ve significativamente afectada por la tensión transanular, el ángulo de enlace y las deformaciones de longitud y las conformaciones eclipsadas desfavorables, cuando se unen los dos "extremos" de una molécula durante el proceso de cierre del anillo10. Para solucionar estos problemas, se desarrolló la expansión anular de un precursor de bicicleta fusionado para la síntesis de macrociclos. Sin embargo, fue necesaria la preinstalación de bicicletas bien diseñadas, lo que limitó en gran medida la aplicación de esta estrategia11. Como estrategia emergente, el enfoque de macrociclación multimolecular ha recibido gran atención, debido a ventajas como la ausencia de tensión transanular, alta eficiencia de ciclación y materiales de partida simples12. Por ejemplo, se utilizaron reacciones multimoleculares de Ugi para la síntesis en un solo recipiente de criptandos, jaulas y criptofanos basados ​​en peptoides13. La reacción aziridina-aldehído de Yudin podría realizar la condensación diastereoselectiva entre sustrato anfótero, oligopéptidos e isocianuro para producir ciclopéptidos que contienen aziridina14. No obstante, el ensamblaje de moléculas multicomponentes en una secuencia bien controlada para formar macrociclos de entropía desfavorable sigue siendo un proceso muy desafiante, especialmente sin enfatizar demasiado el uso de reactivos de oligopéptidos protegidos12.

a Una ilustración general de las tres estrategias de macrociclación más comúnmente aplicadas. b Las características de la química del clic de tiol-ino y el gas acetileno. c Catálisis fotoredox, reacción de clic de tiol-ino que permite la macrociclación (este trabajo).

El acoplamiento radical tiol-ino15 es una reacción de clic sin metal, que podría remontarse a hace más de ochenta años (Fig. 1b izquierda). Esta reacción ha surgido como una herramienta sintética atractiva para la síntesis de diversos materiales funcionales y configuraciones de polímeros15,16,17, como estructuras de red, polímeros hiperramificados y dendrímeros. Se han logrado muchos avances en la síntesis de moléculas lineales y ramificadas, pero, sin embargo, rara vez se ha informado sobre la utilización de la reacción de clic radical tiol-ino como una estrategia confiable para la macrociclación de alquinos y ditioles simples6,18,19. Esto se debe principalmente a las propiedades inherentes de la química del clic de tiol-ino. En primer lugar, el acoplamiento tiol-ino regio y estereoselectivo es bastante cuestionado, al igual que la macrociclación, que da lugar a mezclas de regio y estereoisómeros18,19. En segundo lugar, la adición de radicales tiilo al enlace π es sensible al impedimento estérico. La reacción a menudo se detiene después de la primera adición y, por lo tanto, da como resultado la formación de mezclas E/Z de tioéteres vinílicos18. Generalmente se adoptó una estrategia gradual y/o una irradiación de luz UV de mayor energía (en lugar de una irradiación suave de luz visible) para permitir que se llevara a cabo la segunda adición17. Como tal, el uso directo de una reacción de clic tiol-ino mediada por luz visible suave en un solo recipiente sería claramente ventajoso20,21, lo que se debe a las condiciones extremadamente suaves22 y a la estandarización de las configuraciones de reacción23.

El acetileno es una de las principales materias primas a base de carbón con una enorme cantidad de producción anual mundial (Fig. 1a, derecha)24. Como el alquino más simple y también un componente único de C2 con reactividad versátil, el acetileno se ha utilizado para acceder a una amplia gama de productos valiosos en la primera mitad del siglo XX y ha tenido un impacto fundamental en la industria química durante las últimas décadas25 . Sin embargo, a diferencia de los alquinos sustituidos26, la utilización directa del peligroso gas acetileno en la síntesis orgánica aún permanece en gran medida inexplorada debido a sus propiedades especiales27,28,29. Teniendo en cuenta el tamaño pequeño y las propiedades diterminales30, razonamos que el acetileno como resto alquino en la reacción de macrociclación radical tiol-ino no sólo obviaría los problemas estéricos y estereoquímicos inherentes, sino que también proporcionaría nuevas vías para la transformación directa del acetileno gaseoso en valor. -productos químicos añadidos. Sin embargo, la aplicación de acetileno en la macrociclación radical multimolecular podría encontrar los siguientes desafíos potenciales: (1) la menor tasa de adición de radical tiilo al acetileno diterminal inactivado en comparación con sus homólogos31,32; (2) el acetileno puede sufrir polimerización bajo un sistema radical (es decir, oligómero lineal y oligómero cíclico) 33,34,35; (3) las cuestiones de seguridad relacionadas con la manipulación de acetileno gaseoso36.

En este documento informamos la reacción multimolecular habilitada por química de clic de tiol-acetileno mediada por luz visible para la síntesis de diversos macrociclos sulfúricos (anillo de hasta 35 miembros) y la síntesis de 1,2-(SS/SP/SN lineal unido a C2). ) moléculas funcionalizadas en un solo recipiente. Los experimentos mecanicistas preliminares respaldan un proceso de dihidrotiolación cruzada radical-polar mediado por luz visible. Mientras tanto, el mérito de esta estrategia como plataforma sintética ha quedado demostrado por la modificación de varios esqueletos quirales axiales y espiro, así como por la síntesis de complejos organometálicos, ligando de bissulfóxido y tiamulina, fármaco antibiótico pleuromutilina, lo que proporciona una nueva vía para el valor. -funcionalización añadida del acetileno como materia prima.

Para investigar la macrociclación multimolecular basada en la reacción de clic de tiol-ino fotocatalizada, inicialmente se aplicaron ditiol 1 lineal unido a diéster y acetileno gaseoso (en globo) como sustratos modelo para la síntesis del macrociclo sulfúrico 3 de 19 miembros. Después de una selección sistemática de varias reacciones parámetros (Tabla 1, entradas 1 a 13 y consultar las Tablas complementarias 1 a 7), las condiciones óptimas de reacción se establecieron utilizando [Ir(d(tBu)(CF3)ppy)2(dtbbpy)][Cl] (PC1) como un fotocatalizador de luz visible y N,N-diisopropiletilamina como base en presencia de H2O como donador de hidrógeno en una solución de DMF a temperatura ambiente (Tabla 1, entrada 1). Curiosamente, en las condiciones convencionales de iniciación de radicales (AIBN, peróxidos e irradiación con luz ultravioleta), la reacción dio como resultado múltiples productos, entre los cuales dominó el producto de homoacoplamiento del radical tiilo del disulfuro (entradas 9-10). Significativamente, se encontró que los rendimientos de la reacción del macrociclo 3 son independientes de la concentración de ditiol en el rango de 0,05 a 0,1 M, lo que no se puede lograr con la estrategia tradicional de macrociclación. Finalmente, los experimentos de control verificaron que el fotocatalizador, las luces azules y la base eran necesarios para la implementación efectiva de esta reacción (entradas 11 a 13). Vale la pena señalar que, en la mayoría de los casos, a menudo se pueden observar cantidades sustanciales de precipitados insolubles de color amarillo y no identificados. Estos precipitados no identificados podrían ser oligómeros o polímeros lineales formados a partir de una reacción similar de clic de tiol-acetileno. Además, también se observó una cantidad traza de vinil tioéter procedente de la monohidrotiolación de acetileno (menos del 5 % basado en el análisis de 1H-NMR de la mezcla de reacción bruta) como producto secundario de esta reacción.

Con las condiciones optimizadas en la mano, investigamos el alcance del protocolo de macrociclación fotocatalizado habilitado con acetileno. Como se muestra en (Fig. 2), se podrían aplicar como sustratos adecuados una variedad de ditioles unidos a ésteres con diferentes enlazadores, dando los productos del macrociclo objetivo con rendimientos aceptables en las condiciones de reacción estándar. Por ejemplo, los macrociclos (4-21) con tamaños de anillo que varían de 14 a 26 podrían ensamblarse fácilmente con rendimientos de 20 a 42% cuando se utilizaron ditioles lineales unidos a diéster como sustratos. La introducción del grupo metilo (7–9) o el átomo de flúor (20–21) en el conector diéster no mostró ningún efecto observable sobre la eficiencia de la macrociclación. Además de la modulación de los sustituyentes en la cadena de enlace, la introducción de heteroátomos como O y N en los enlaces también fue muy compatible con el sistema catalítico estándar, dando lugar a los correspondientes O,S- y O,S. Macrociclos de decoración con N (22–28), respectivamente, con rendimientos del 18–38%. Vale la pena mencionar particularmente que se puede acceder fácilmente al compuesto macrocíclico de 35 miembros (26), que representa un nuevo y único éter oxotiocorona, con un rendimiento del 18%. Los compuestos de anillo unidos por RN (27 y 28), a los que era difícil acceder a través de la reacción SN2 tradicional de dihaloalcano y ditiol debido a la reacción cruzada competitiva de amina con haluro de alquilo37, también se ensamblaron con éxito con rendimientos de 38 y 24%, respectivamente. . En comparación con los ditioles lineales flexibles, se suponía que los ditioles relativamente rígidos unidos a anillos eran sustratos más desafiantes para las reacciones de macrociclación debido a la mayor tensión transanular y las mayores deformaciones de longitud y ángulo de enlace durante el proceso de cierre del anillo. Los ditioles con enlaces de cicloalcanos (29–31), heterocicloalcano (32), arenos (33–39), heteroarenos (40–41) e incluso ferroceno (42) fueron aplicables a este sistema único, proporcionando los macrociclos deseados en 8– Rendimiento del 39% con tamaños de anillo que varían de 16 a 26. Por ejemplo, trans-1,4-ciclohexanodicarboxilato (29), 1,4-biciclo[2.2.2]octanodicarboxilato (30) y 1,3-adamantanodicarboxilato (31) todos eran enlazadores adecuados. Los ditioles unidos con el anillo de benceno disustituido en orto y meta podrían emplearse como sustratos adecuados, proporcionando los macrociclos deseados (33–36) con rendimientos de 24–39%. Sin embargo, el sustrato para-sustituido dio el correspondiente producto del anillo de 18 miembros (37) sólo con un rendimiento del 8%. Extender aún más la longitud de la cadena lateral del ditiol para-sustituido mejoró enormemente la eficiencia de la reacción, proporcionando el producto correspondiente (38) con un rendimiento del 22%. Además del anillo de benceno, también podrían introducirse naftaleno, piridina y furano como ataduras de los ditioles y sirvieron como segmento de los macrociclos resultantes (39-41). Sorprendentemente, a la correa de ferroceno también se le permitió la macrociclación según el procedimiento estándar, aunque con un rendimiento relativamente menor (42,8%). Vale la pena señalar que muchos de los macrociclos resultantes se recristalizaron fácilmente para dar sólidos cristalinos incoloros e inodoros adecuados para el análisis de difracción de rayos X. Las estructuras de rayos X de (4, 7, 13 y 19) indicaron claramente que las unidades SCCS preferían la anticonformación, que era opuesta a los oxoanálogos (conformación cis). La preferencia transconformacional de SCCS podría originarse en la interacción repulsiva S….S38,39 que actuó como "centros" únicos en la columna vertebral de los macrociclos para modular la conformación. Teniendo en cuenta que el 1,1′-bi-2-naftol (BIONOL) es un elemento quiral axial eficiente para la catálisis asimétrica40,41, también se emplearon ditioles derivados de (R)-(+)-BINOL como sustratos para probar lo anterior. la reacción de macrociclación radical tiol-acetileno. Nos complació descubrir que un conjunto de ditioles lineales unidos axialmente quirales pueden producir con éxito los tioéteres de corona macrocíclicos axialmente quirales deseados en rendimientos aislados aceptables de isómeros puros debido al acetileno enlistado, ortogonal a los métodos anteriores17. Como se muestra en (Fig. 2, abajo), los tioéteres de corona (58 y 59) con quiralidad central podrían ensamblarse fácilmente cuando (1 S, 2 S) -trans-1,2-ciclohexanodiol y (S)-(2-mercaptopropanoil) Se emplearon ditioles derivados de glicina. Las estructuras de rayos X de los macrociclos (49 y 50) indicaron que se crearon cavidades de macrociclos quirales únicas. Además de los elementos quirales central y axialmente, la quiralidad espiro también podría introducirse con (R) −2,2′,3,3′-tetrahidro-1,1′-spirobi[indene]−7,7′- ditiol derivado de diol, que proporciona el correspondiente macrólido que contiene tio de 31 miembros (51) con un rendimiento del 21 %. Estos esqueletos macrocíclicos quirales privilegiados y elegantes podrían utilizarse potencialmente en catálisis asimétrica en el futuro. Cabe señalar que el acetileno se reemplazó con etinilbenceno o 1-hexino, no se detectaron productos de macrociclación en las condiciones estándar, sino que solo se produjo el vinil tioéter lineal no deseado (consulte la Información complementaria para obtener más detalles). Estos resultados indicaron que el acetileno diterminal de tamaño pequeño como conector es esencial para el protocolo de macrociclación actual. En realidad, los informes recientes sobre la hidrotiolación de los alquinos sustituidos promovida por luz visible también se limitan principalmente a la monoadición21,22, presumiblemente debido al impedimento estérico inherente de los alquinos sustituidos15.

Condiciones de reacción: DMF (N,N-dimetilformamida), H2O (50:1, 0,05 M), disulfuro (0,25 mmol), PC1 (2,5 μmol, 1,0 mol%) y se llenó un globo con gas acetileno hasta que su tamaño fue aproximadamente 20 cm de diámetro.

Curiosamente, cuando se emplearon como sustratos los ditioles basados ​​en enlazadores distintos de ésteres, se produjo un proceso de macrociclación 2 + 2 altamente modular e inesperado en lugar de un proceso de macrociclación 1 + 1. Como se muestra en (Fig. 3), se construyeron con éxito diferentes tioéteres de corona macrocíclicos (52–66) con tamaños de anillo de 12 a 28 átomos con rendimientos del 9 al 42% en presencia de acetileno gaseoso. En términos de constitución molecular, esta macrociclación multimolecular incorporó cuatro átomos de azufre en los productos finales, en los que se crearon ocho enlaces químicos (cuatro enlaces C-S y cuatro enlaces C-H). Para los 1,n-ditioles con enlace totalmente carbono, se formaron selectivamente productos de macrociclación de cuatro moléculas (52–60), con rendimientos que oscilaron entre el 10 y el 33%.

Condiciones de reacción: Se llenó disulfuro (0,25 mmol), PC1 (2,5 µmol, 1,0 mol%) y un globo con gas acetileno hasta que su tamaño fue de aproximadamente 20 cm de diámetro. una escala de 10 mmol.

Cabe destacar que el grupo hidroxilo fue bien tolerado para esta reacción, produciendo el correspondiente tioéter decorador de hidroxilo (54) con un rendimiento del 10%. Investigaciones adicionales indicaron que el uso de compuestos de ditioles incluidos en azufre/oxígeno como sustratos daba productos de macrociclación de cuatro y dos moléculas (61–66). La síntesis a escala de gramos de (61 y 62) también se realizó con éxito sin una erosión dramática en los rendimientos del producto. Al igual que los macrociclos enumerados en (Fig. 2), la mayoría de los tioéteres de corona macrocíclicos en (Fig. 3) también se recristalizaron fácilmente para dar sólidos cristalinos incoloros e inodoros adecuados para el análisis de difracción de rayos X. Las estructuras cristalinas mostraron que los tioéteres de corona macrocíclicos unidos con enlaces de carbono generalmente adoptaron una conformación cuadrangular única, generalmente con los átomos de azufre ubicados en las esquinas (53, 55, 57, 59 y 60). Las alturas de los rectángulos eran casi constantes (alrededor de 4,4 Å). Sin embargo, las anchuras dependían del número de átomos de carbono del conector ditiol. Entre ellos, los tioéteres de corona (58–60) derivados de los ditioles con enlaces que contienen más de 16 átomos de carbono tienen un ancho superior a 12 Å, que eran del orden de nanómetros. Las estructuras cristalinas de los tioéteres de corona (56, 63 y 66) se retorcieron y la cavidad se hizo más ancha en comparación con la cavidad de otros tioéteres de corona. Todas las estructuras cristalinas mostraron que las unidades SCCS adoptaron uniformemente la anticonformación.

La conformación de la estructura única, en combinación con la fácil accesibilidad, puede abrir nuevas puertas para aplicaciones potenciales de estos macrociclos sulfúricos en otras disciplinas42,43. La diferente selectividad de reacción de los patrones [1 + 1] y [2 + 2] podría atribuirse a los tamaños de anillo de los macrociclos resultantes. La ciclación de los ditioles en (Fig. 3) en el patrón [1 + 1] proporcionaría los tioéteres correspondientes con un tamaño de anillo más pequeño que oscila entre 6 y 14, lo que debería ser desfavorable debido a la mayor tensión del anillo. Los resultados para los compuestos (61–66) indican una situación más compleja, en la que la presencia de átomos fuertemente coordinados desempeña algún papel, como en este caso, [1 + 1] coexiste con la ciclación [2 + 2], pero [1 + 1] siendo predominante.

Después de la realización exitosa de esta macrociclación habilitada por química de clic de tiol-acetileno mediada por luz visible, también ampliamos este protocolo para dirigir el ensamblaje de 1,2-bistioéter lineal unido a C2 utilizando tioles fácilmente disponibles. Como se muestra en (Fig. 4), el método catalítico es muy compatible con una amplia gama de tioles aromáticos y alifáticos lineales que llevan diferentes grupos funcionales reactivos en condiciones de reacción ligeramente modificadas, como lo ejemplifica la formación de 1,2-con enlaces C2 simétricos. (SS) andamios (67–88) con rendimientos que oscilan entre el 37 y el 84%. Esta reacción de clic de tiol-acetileno mostró una extraordinaria tolerancia y biocompatibilidad de grupos funcionales. El furilo (73), el pirazinilo (74), los halógenos (70–72), el éster de boronato (76), el éster de silicato (77), el éster (77–79), la cetona (80) e incluso el hidroxilo desprotegido (81) y El ácido carboxílico (80) fue bien tolerado. Parecía que el impedimento estérico no tenía una influencia obvia en el rendimiento de la reacción. Los alquiltioles terciarios dieron con éxito los productos deseados (79, 80 y 83) con rendimientos del 52 al 82%. Esta metodología también se puede utilizar para la modificación en etapa tardía de productos naturales que contienen grupos funcionales competitivos. Por ejemplo, los tioles derivados del alcohol fenchílico y el colesterol podrían pegarse fácilmente al acetileno como se esperaba, proporcionando los correspondientes productos de doble hidrotiolación (84 y 85) con un rendimiento del 78 y 51 %, respectivamente. Curiosamente, el 2,4,6-trimetilbencenotiol estéricamente voluminoso y el 4-nitrotiofenol deficiente en electrones se desarrollaron bien, pero condujeron a la formación de monohidrotiolación (86 y 87) con un rendimiento del 68 y 45%, respectivamente. Para el éster metílico de cisteína, un tiol único derivado de un aminoácido, también se proporcionó vinil tioéter (88, 20%). Además de la dihidrotiolación simétrica, este enfoque también se ha utilizado para la construcción de 1,2-bistioéteres lineales asimétricos unidos a C2 (89–92), a los que era difícil acceder con otros métodos. Vale la pena señalar que este método puede incluso ampliarse para ensamblar la molécula 1,2-(SP) unida a C2 (93,32%) en presencia de 2,4,6-triisopropilbencenotiol y óxido de difenilfosfina, aunque en un rendimiento relativamente menor.

Condiciones de reacción: tioles (0,5 mmol), PC1 (0,5 mol%) y se llenó un globo con gas acetileno hasta que su tamaño fue de aproximadamente 20 cm de diámetro. Se aisló la amina 88 protegida con 4-clorobencilo en lugar de la amina libre 88. Una reacción de dihidrofuncionalización asimétrica: las reacciones se llevaron a cabo con 0,25 mmol de 2,4,6-triisopropilbencenotiol y 1,1 equiv. de otro socio de acoplamiento de tiol.

Para demostrar aún más las posibles aplicaciones sintéticas de esta metodología única, también se realizaron más transformaciones del tioéter de la corona macrocíclica, la síntesis de ligandos quirales y la molécula del fármaco. Como se muestra en (Fig. 5a arriba a la izquierda), el tioéter macrocíclico, 1,4-dioxa-7,10-ditiaciclododecano (62) podría oxidarse selectivamente al correspondiente sulfóxido (94) y sulfona (95) con excelentes rendimientos. Es bien sabido que los éteres corona son excelentes ligandos que pueden coordinarse con la mayoría de los elementos metálicos44,45. Por lo tanto, luego se probaron las tres sales de metales de transición más comúnmente utilizadas (Ag, Pt y Pd) como núcleos del complejo para coordinarse con el éter oxo-tiocorona (62). Es interesante observar que se aisló un grupo metálico polinuclear 4:4 nuevo y estable (96) como producto principal cuando se aplicó AgNO3. Para las sales metálicas de PtCl2 y Pd(OAc)2/NaBr, se obtuvieron los complejos bidentados 1:1 (97 y 98) con un rendimiento del 41% y 59%, respectivamente. Las estructuras cristalinas de (96-98) mostraron claramente que los átomos de azufre coordinantes adoptaron una orientación exodentada, que era opuesta a la orientación endodentada que se encuentra comúnmente en las coronas de oxa y aza (Fig. 5a). Además, la reacción de dihidrotiolación del ditioéter lineal podría llevarse a cabo en escalas de gramos, seguida de la oxidación selectiva con peróxido de hidrógeno acuoso para producir el derivado de bissulfóxido (99) con un rendimiento del 93 % en dos etapas. Este bis-sulfóxido (99) es un excelente ligando bidentado y podría formar un complejo de acetato de paladio (II) (100) mediante la complejación de metales de rutina, que es un catalizador bien conocido ampliamente utilizado en la funcionalización de CH alílicos catalizados por metales de transición (Fig. 5b). Más allá de permitir la formación lineal de la cadena principal 1,2-(SS), este protocolo existente también ha ayudado a la dihidrofuncionalización posterior con dos socios de acoplamiento diferentes. Por ejemplo, cuando se añadieron ariltiol y fosfonato de dietilo como compañeros de coacoplamiento en las condiciones de reacción modificadas en un solo recipiente, se produjeron con éxito las PCCC que contenían productos 2-(ariltio)etil)fosfonatos (101 y 102), aunque en rendimientos relativamente más bajos. Teniendo en cuenta que los esqueletos de sulfóxidos quirales son motivos estructurales predominantes en productos farmacéuticos47 y ligandos quirales48, las moléculas (101 y 102) podrían oxidarse asimétricamente para dar sulfóxidos quirales (2-sunfinil-fosfonatos (103 y 104) con rendimientos excelentes (84–88%). ) y enantioselectividades (91–95% ee) con la ayuda de la reacción de sulfoxidación catalizada por bisguanidinio desarrollada por Tan (Fig. 5c) 49. Finalmente, para mostrar aún más el poder de esta metodología, la síntesis total de tiamulina, una pleuromutilina densamente funcionalizada El fármaco antibiótico que contiene un fragmento único de conector C2 (SCCN) también se logró con esta nueva hidrofuncionalización basada en acetileno como paso clave. Como se muestra en la (Fig. 5d), la síntesis se basa en dos reacciones de hidrofuncionalización fotocatalítica sucesivas. , vinil tioéter (93), se pudo sintetizar con un rendimiento del 42 % a partir del pleuromutilin tiol disponible comercialmente mediante hidrotiolación de acetileno (1 atm) en las condiciones estándar. Con el intermedio clave (105) en la mano, finalmente se podría acceder a la tiamulina deseada (106) con un rendimiento del 62 % (basado en la recuperación de materiales de partida) a través de la reacción de hidroaminación fotocatalítica50.

a Oxidación controlada de 1-oxa-4,7,10-tritiaciclododecano. b Síntesis del ligando bis-sulfóxido. c Síntesis de 2-sulfinilfosfonato quiral. d Síntesis de tiamulina.

A pesar de que la adición de radicales azufre a alquinos sustituidos está bien documentada33, el sistema basado en acetileno es muy diferente debido al intermediario terminal sigma-radical vinilo. Para representar el perfil mecanicista detallado, se diseñaron y llevaron a cabo extensas reacciones de control. En primer lugar, las reacciones clásicas de los experimentos de extinción de radicales se llevaron a cabo en condiciones estándar. Como se muestra en (Fig. 6a), cuando el extintor de radicales 2,2,6,6-tetrametil-1-piperindiniloxi (TEMPO) se sometió a las condiciones estándar, los productos de acoplamiento de radicales (107 y 108) pudieron detectarse mediante HRMS. lo que indicó que los correspondientes radicales tiol y radicales sigma-vinilo intermedios estaban involucrados en el sistema de reacción. Inspirándonos en el informe fundamental de Glorius51, en el que se empleó [Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)][PF6] como fotocatalizador y se demostró que el disulfuro de dimetilo era el extintor competente, entonces nos preguntamos si el disulfuro también podría ser la clave. intermedio en nuestro sistema. Como se esperaba, el intermedio disulfuro cíclico (109) se observó durante las reacciones (Fig. 6b), a juzgar por el análisis de la mezcla de reacción cruda por GC-MS (ver Figuras complementarias 8 y 9). Además, como se muestra en (Fig. 6c), el producto macrocíclico deseado (3) se obtuvo en un 28% cuando el ditiol lineal se reemplazó por el disulfuro cíclico (109) en las condiciones estándar. Estos resultados respaldaron que el disulfuro cíclico era el intermediario clave en el protocolo de macrociclación multimolecular. Además, también investigamos las fuentes de hidrógeno de los enlaces CH recién formados en los productos finales mediante experimentos de etiquetado de isótopos (Fig. 6d). La realización de la reacción en d7-DMF/H2O o d8-THF/H2O produjo el producto (3) sin incorporación de D, descartando la posibilidad de HAT con disolvente de d7-DMF o d8-THF (Fig. 6d, ecuaciones 1). y 2). Como se ejemplifica mediante el uso de D2O en lugar de H2O, el macrociclo mono-deuterado (3a) se obtuvo con >95% de incorporación de D, acompañado por la formación de trazas de vinil tioéter lineal sin deuterio (3b) (Fig. 6d, ecuaciones .3 y 4). Sobre la base de los resultados de estos experimentos de control (Fig. 6d, ecuaciones 1 a 4), se podría deducir que el H2O solo participó en el segundo proceso de hidrotiolación (formando sp3 CH) y los solventes de DMF y THF se excluyeron para ambos. Procesos HAT. Como la amina orgánica a menudo proporciona la fuente de hidrógeno en el sistema fotoredox, especulamos además que la base de DIPEA podría ser la primera fuente HAT (formando sp2 CH). Para verificar esta hipótesis, se diseñaron más experimentos de marcaje de isótopos. Como la DIPEA deuterada no está disponible comercialmente, sintetizamos los análogos de DIPEA 110–112 deuterados en diferentes posiciones específicas. En primer lugar, se obtuvo el producto deseado (3c) con 31% de incorporación de D cuando se empleó la amina deuterada 110 (d1-isopropilo con marcaje de deuterio en la posición terciaria) en las condiciones de reacción estándar (Fig. 6d, eq. 5), que infirió que el CH terciario del isopropilo era una de las fuentes de HAT. En segundo lugar, cuando se utilizó la amina con un mayor grado de marcado de deuterio (d7-isopropilo) como base 111 en las mismas condiciones de reacción, se obtuvo el producto (3d) con una incorporación de D similar (32%) (Fig. 6d). , ecuación 6), lo que implicaba que los grupos metilo del isopropilo no estaban involucrados en el proceso HAT. En tercer lugar, el uso de la amina deuterada 112 (d2-octilo con marcaje de deuterio en la posición secundaria adyacente al nitrógeno) como base dio el producto (3c) con solo un 7% de incorporación de D (Fig. 6d, ecuación 7). En conjunto, estos experimentos de marcaje de isótopos sugirieron que la base orgánica DIPEA debería ser la primera fuente de HAT para la reacción de clic del radical tiol-acetileno. Esta conjetura también fue respaldada por el experimento de captura TEMPO, en el que HRMS pudo detectar la formación de TEMPO-DIPEA (consulte la figura complementaria 7).

Un experimento de captura radical. b Análisis GC-MS. c Transformación del hipotético intermediario. d Experimentos de etiquetado isotópico. e Atrapamiento de intermediario carbanión. f Mecanismo de reacción propuesto.

Además, también se puede deducir que las tasas HAT de diferentes átomos de hidrógeno de DIPEA están en el siguiente orden: CH terciario > CH secundario » CH primario. Finalmente, se logró un alto nivel de incorporación total de deuterio cuando se aplicó la combinación de amina deuterada 110 y D2O como fuentes de D (Fig. 6d, ecuación 8). En conjunto, esta serie de experimentos sugirió firmemente que el agua con disolvente prótico polar y la base orgánica DIPEA eran las especies responsables de las fuentes de hidrógeno de dos procesos HAT secuenciales. Con base en los resultados de la reacción anterior, prevemos que la catálisis fotoredox cruzada de radical a polar era más probable que funcionara para este sistema. Esto también fue confirmado por los experimentos de captura de electrófilos52, en los que los productos de acoplamiento correspondientes (113 y 114) fueron detectados por HRMS cuando se agregaron pentafluorobenzaldehído electrófilo y CO2 al sistema de reacción (Fig. 6e). Estos resultados respaldaron firmemente la existencia de un intermediario carbanión (véanse las figuras complementarias 15 y 16).

Con base en los resultados del experimento de control y los precedentes bibliográficos51,52,53,54, se propone un mecanismo de reacción plausible para esta catálisis fotoredox (Fig. 6f). El fotocatalizador Ir[tBu(CF3)ppy]2(dtbbpy)[Cl] se promueve inicialmente al estado excitado singlete mediante excitación con luz visible y sufre un posterior cruce entre sistemas. Concomitantemente en solución, una base de Lewis puede coordinarse con el sustrato tiol 115, que sufre una transferencia de electrones acoplados a protones (PCET) con catalizadores fotoexcitados para producir el radical reducido IrII (III) y RS• (116)55, al que luego sigue por homoacoplamiento rápido para dar la especie disulfuro (117) como reservorio de radicales o interceptada por acetileno. Además, los estudios de extinción de luminiscencia de Stern-Volmer revelaron además que el complejo de 1 y DIPEA era el inhibidor más eficaz del fotocatalizador excitado, lo que era consistente con la vía PCET propuesta (véanse las figuras complementarias 17-21). Alternativamente, como se muestra en el ciclo azul, el estado excitado Ir[tBu(CF3)ppy]2(dtbbpy)[Cl] (II) también actúa como un sensibilizador triplete, que luego transfiere la energía triplete al disulfuro (117), con lo que permite el acceso a la escisión del enlace SS homolítico, generando nuevamente el radical tiilo correspondiente (116)51. A su vez, la adición intermolecular de este intermedio de capa abierta al gas acetileno da el radical vinilo intermedio (118), al que luego le sigue el HAT con DIPEA para producir vinil tioéter (119). Simultáneamente, otro radical electrofílico RS• es capturado por el vinilo. tioéter (119) para dar lugar al intermedio radical π (120), debido al efecto Kharasch56. Reducción de un solo electrón del radical (120) por IrII (III) para generar el carbanión (121) estabilizado cinética y termodinámicamente que descansa sobre el heteroátomo57 vecino, que puede ser interceptado por agua, dando lugar a la formación del producto correspondiente (122).

Hemos desarrollado una macrociclación eficiente habilitada por química de clic de radicales tiol-acetileno mediada por luz visible. Se puede preparar un conjunto de macrociclos que contienen azufre estructuralmente diversos (con tamaños de anillo de hasta 35 átomos) utilizando gas acetileno fácilmente disponible (en globo) y ditioles lineales. Además, hemos ampliado la gama de socios de acoplamiento homólogos a diferentes socios de acoplamiento para la síntesis de moléculas funcionalizadas 1,2-(SS/SP/SN) unidas a C2 lineales en un solo recipiente. La propiedad estructural única del acetileno brinda una nueva oportunidad para abordar el desafío de larga data de la química del clic de tiol-ino. El mecanismo de cruce radical-polar está respaldado por varias sondas experimentales, incluida la captura de radicales, análisis cinéticos, etiquetado isotópico y captura intermedia. Esta reacción operativamente sencilla también es susceptible de la síntesis de complejos organometálicos, ligando bissulfóxido y un fármaco antibiótico pleuromutilina, tiamulina. Esperamos que este trabajo pueda inspirar a los químicos orgánicos a desarrollar estrategias más prácticas para la funcionalización con valor agregado del gas acetileno como materia prima aprovechando la química de clic confiable.

A un tubo Schlenk de 25 ml secado en horno, [Ir[d(tBu)(CF3)ppy]2(dtbbpy)[Cl] (1,0 mol%), precursor de ditiol lineal (1,0 equiv.), DMF (0,05 M), Se añadieron secuencialmente N,N-diisopropiletilamina (1,5 equiv.) y H2O (DMF/H2O = 50/1) en N2. El tubo se desgasificó mediante tres ciclos de congelación, bomba y descongelación bajo acetileno y luego se conectó un globo de gas acetileno a través de una válvula de tres vías. Después de eso, el tubo se colocó en el reactor de luz paralela, que se enfrió con el agua de refrigeración recirculada. La mezcla de reacción se agitó durante 12 h, se inactivó mediante exposición al aire, se diluyó con salmuera (4 ml) y luego se extrajo con EtOAc (2 x 5 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice para obtener el producto.

Los autores declaran que todos los demás datos que respaldan los hallazgos de este estudio están disponibles en el artículo y en los archivos de información complementaria. Las coordenadas cristalográficas de rayos X de las estructuras informadas en este estudio se han depositado en el Centro de datos cristalográficos de Cambridge (CCDC). Estos datos se pueden obtener de forma gratuita en el Centro de datos cristalográficos de Cambridge a través de http://www.ccdc.cam.ac.uk/data_request/cif.

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Agradecemos al NSFC (22071062, 21871096), al Departamento de Ciencia y Tecnología de Guangdong (2018B030308007) y al Proyecto 111 (B20003). El Prof. Shuli You (SIOC, CAS), el Prof. Huanfeng Jiang (SCUT), el Prof. Wanqing Wu (SCUT), el Prof. Xinyuan Liu (SUST) y el Prof. Li Zhang (SYSU) son muy apreciados por su amable ayuda y sugerencias útiles.

Laboratorio Clave de Ingeniería Molecular Funcional de la Provincia de Guangdong, Escuela de Química e Ingeniería Química, Universidad Tecnológica del Sur de China, Guangzhou, China

Shiwei Lü, Zipeng Wang y Shifa Zhu

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SL y SZ diseñaron los experimentos. SL realizó experimentos. ZW ayudó con la determinación de los puntos de fusión, la síntesis y validación en escala de gramos. SL escribió el artículo y SZ lo revisó y editó. Todos los autores discutieron los resultados y comentaron el manuscrito. SZ dirigió todo el proyecto.

Correspondencia a Shifa Zhu.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Nature Communications agradece a Jie Wu y a los demás revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo.

Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

Acceso Abierto Este artículo está bajo una Licencia Internacional Creative Commons Attribution 4.0, que permite el uso, compartir, adaptación, distribución y reproducción en cualquier medio o formato, siempre y cuando se dé el crédito apropiado a los autores originales y a la fuente. proporcione un enlace a la licencia Creative Commons e indique si se realizaron cambios. Las imágenes u otro material de terceros en este artículo están incluidos en la licencia Creative Commons del artículo, a menos que se indique lo contrario en una línea de crédito al material. Si el material no está incluido en la licencia Creative Commons del artículo y su uso previsto no está permitido por la normativa legal o excede el uso permitido, deberá obtener permiso directamente del titular de los derechos de autor. Para ver una copia de esta licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

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Lü, S., Wang, Z. & Zhu, S. Química de clic de Thiol-Yne de macrociclación habilitada por acetileno. Nat Comuna 13, 5001 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-32723-0

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Recibido: 25 de febrero de 2022

Aceptado: 11 de agosto de 2022

Publicado: 25 de agosto de 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-022-32723-0

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